Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度详述

癫痫应用不可或缺重大突破年度回顾为我们展现出了在过去的 2018 年里所取得的不可或缺重大突破，在这些社论里，该应用的主要医学专家描述了他们筛选的本年度 3-5 项不可或缺重大突破，简要了它们的临床制约，以及对举例来说和未来深入研究的制约。

该年度回顾Skype发表于风湿应用权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约因子 IF：15.661）上，小编将带您前提体现癫痫应用前沿重大突破的精彩内容。

1-痛风的防治和放射治疗

2018 年，痛风复发的放射治疗取得了重大重大突破，经常出现了一种重新由助产士主导的降于低抑制体痛风的经营管理方法，并有确凿指出别嘌呤醇可能会比非布司他很强更加好的癫痫安全性。

不可或缺重大突破：

以助产士为主导的护理可以优化痛风病变的治果，而且很强再加本品质 1

非布司他在痛风和癫痫传染病病变里应该审慎应用于 2

IL-1β可肽皮尔斯单抑制可以防治痛风复发而不改变抑制体痛风水平 3

痛风的经营管理建议

N

推荐观点

1

医疗卫生部门须要获取医疗卫生层面讯息，做好病变英语教育工作

医疗卫生部门应用于癫痫学会抑制体痛风建议开展达标放射治疗，进而获取有效的痛风经营管理

解决问题病变对传染病的看法，并向他们获取有关痛风的性质、因素、雷同性、后果和放射治疗拟议的讯息

2

风险评估痛风的不堪重负程度和肾衰竭

痛风的不堪重负程度可以通过痛风山下的不存在或影像学上的侵蚀来风险评估

对癫痫、癫痫、慢性肾脏传染病、癫痫传染病、肥胖等共病应该开展筛查和适当放射治疗

3

设定抑制体痛风pH的最终目标

一般病变 6u2009mg/dl

痛风山下痛风、侵蚀性痛风病变 5 mg/dl

4

开始降于痛风放射治疗

根据不存在的肾衰竭选择降于低痛风放射治疗和起始放射治疗的pH

应用于别嘌呤醇作为一线放射治疗

非布司他放射治疗同时不存在癫痫传染病的病变须要要审慎

确保病变对可能会在开始降于低痛风放射治疗期间不时发生的痛风复发有防治措施，有防治痛风复发的实施者

5

监控抑制体痛风和滴定痛风放射治疗以为了让

每月监控抑制体痛风，直到为了让

不时的随访病变可能会有助于坚定不移放射治疗

确保降于痛风放射治疗前提

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

简要：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞代谢物是 RA 潜在的载体放射治疗捷径

当今肝细胞代谢物一直是生器物学的前沿，但在过去的十年里，我们逐渐注意到肝细胞生器物能量学在恒定自体肝细胞特性层面的优越性。2018 年的组态深入研究之前强调肝细胞代谢物是类风湿痛风的潜在放射治疗靶点。

如何通过排泄来调控炎症的呢？示意布我们来看类风湿痛风 (RA) 里肝细胞代谢物恒定基质和自体肝细胞的炎症步骤，如下布所示。己糖丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节再加肝肝细胞所发滑表皮肝细胞的蹂躏性。通过天冬氨酸肽 GPR91 吸取的天冬氨酸游离内皮肝细胞的甲状腺生再加，通过低氧游离因子 1α(HIF1α) 恒定甲状腺内皮生长因子 (VEGF) 生再加。单核巨噬肝细胞里灭活脂类合再加酶丝氨酸 3β(GSK3β) 造成了底器物和氧化底物增加，代谢物生再加增加，肝细胞核表皮电位增加，肝细胞核层面表皮的形再加。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

不可或缺重大突破：

再加肝肝细胞所发滑表皮肝细胞超底器物，表达大量己糖丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其蹂躏表观；堵塞 HK2 是一种重新放射治疗解决问题方案 1

通过天冬氨酸肽 GPR91 摄取的天冬氨酸游离内皮肝细胞的甲状腺生再加表观，通过低氧游离因子 1α内源性甲状腺内皮生长因子表皮，造成了迁移、蹂躏和甲状腺生根增加 2

在类风湿性痛风和冠状动脉传染病里，脂类合再加酶丝氨酸 3β捷径内源性依赖于肝肝细胞到肝细胞核转运钙，巨噬肝细胞的代谢物商业活动增加 3

简要：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发组态里微生器物组的关键作用

更进一步自身自体（SLE）是多器官自身自体传染病的体现，它是由宿主抵御捷径的过度活化和对最基本的新生命交汇点的自体标记激起。在 2018 年，消化种系统自体和候选致病的功能障碍扩张再加为 SLE 复发组态里最前沿的不可或缺重大突破。

不可或缺重大突破：

在红斑狼疮易感小鼠和更进一步自身自体 (SLE) 病变亚群里，致病从消化种系统移出到肝肝细胞，可能会驱动干扰素层面DNA的表达和自身抑制体的转化成 1

对乙酰体 Ro60 的原始病菌共栖同义器物开展自体重启，可使易感个体转化成生理反应自身自体和传染病层面的自身自体 2

与干燥综合征病变雷同，SLE 病变消化种系统芽孢社会性局限；相对来说之下，这2组病变的黏膜芽孢组再加有很大差异 3

示意布是可能会激起 SLE 复发的致病生器物组态示意布：在肥胖一些人里，消化种系统外围完好，由多种器哺乳动物组再加的消化种系统芽孢处于恒定正常。发生明显的更进一步自身自体 (SLE) 可能会与消化种系统芽孢社会性局限和消化种系统外围受到影响有关，从而造成了许多多种不同的芽孢层面的自体功能障碍。病菌移出到引流淋巴结和肝肝细胞可造成了芳基乙烷肽 (AhR) 种系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 层面DNA的表达增加以及自身抑制体的转化成。早期消化种系统定植形再加 B 肝细胞库，并且有助于微生器物群器哺乳动物的平衡和对涉及自身自体复发机理的生命自身抑制原的病菌直向同义器物的敏感性。暴露于病菌直系同义器物可以引发自身抑制体（例如乙酰核细胞 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

简要：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进占天然 Wnt 可肽来最佳化放射治疗

Wnt 路径关键作用于捷径是目前用于骨质疏松症的合再加代谢物治疗的最终目标。2018 年的深入研究阐明了更加多关于诱发压制 Wnt 层面路径关键作用于的讯息，包括天然 Wnt 可抑制组态和重新合再加代谢物路径通路，可以用来克服举例来说放射治疗助长的再一。

不可或缺重大突破：

诱发 Wnt 可肽在骨里的调升，这可能会是抑制包覆细胞治疗的合再加代谢物关键作用的的平台期因素，也可能会是抑制 Dickkopf 层面细胞 1 治疗的局限功效的因素 1-2

Wnt1 路径通路可能会是一种重新低密度脂细胞肽层面细胞 5 (LRP5) 独立的合再加代谢物捷径 3

在此之前显然囊氧醇-1-衍生物是催化因子，如今可能会是抑制吸取放射治疗的靶点 4

针对定格 Wnt 路径关键作用于的治疗助长的再一有很多：针对低密度脂细胞肽层面细胞 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抑制包覆剂放射治疗的初始pH虽然是合再加代谢物的，短小时引发天然 Wnt 可肽的调升，并在后续有所多种不同pH的放射治疗里被缩放。随着小时的推移，这种调升可抑制了放射治疗的合再加代谢物关键作用，造成了「放射治疗的平台」。2018 年相符了举例来说 Wnt 路径转导和囊氧醇-1-衍生物路径捷径在内的合再加（或半合再加）路径捷径。这些捷径应该该受到天然 Wnt 可肽调升的受到限制尚为不清楚。进占 Wnt 可肽调升的其他方法是堵塞多种可肽或引进无放射治疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

简要：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 可肽时代的到来

Janus 丝氨酸（JAK）可肽（jakinibs）通过大量肝STAT载体南岸路径关键作用于，可有效放射治疗自身自体性传染病和风湿性传染病。如今之前生产出重新 JAK 可肽，可以软性可抑制个体 JAK 肝细胞捷径，具备更加窄肝STAT谱，但这些可肽与现有药器物相对来说如何？

不可或缺重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性可肽，在银屑病痛风的放射治疗里非常大，且没有意想不到的安全性问题 1

非甾体类布洛芬无效的强直性脊柱炎病变选用 Filgotinib 非常大 2

2 个 III 期临床试验证明软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效性 3-4

简要：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿： 高薇