银屑病是一种遗传与环境共同发挥作用诱发的免疫细胞核内的慢性、复发性、肾病、系统性结核病,又叫“”,因其相对来说的皮肤病症和较大的高血压基数而被人所津津乐道。现今,银屑病化学疗法已有多款靶向产品获批并购,多数以TNF、IL-23等为实质上靶点。此前,我们也介绍了TyK2靶点疗法银屑病的潜力新药Deucracitinib。本期将重点关注以IL-17A和IL-17F为靶点的获批新药Bimekizumab。
No.1 银屑病
银屑病(Psoriasis)是一种遗传与环境共同发挥作用诱发的的免疫细胞核内的慢性、复发性、肾病、系统性结核病,有着疗法十分困难、常终身等特色。银屑病高血压主要的临床表现为皮肤微小鳞屑性红斑或黄褐色。根据《东亚银屑病护理指南(2018海外版)》中流行病学图表,进入21世纪以来,我国银屑病患病率在0.47-0.5%。在亚洲地区范围内,约有3%的老年人受到银屑病的困扰,患病率随着所在地区纬度升高而呈现升高的趋势。
银屑病有着复杂的发病前提,现今认为适应性免疫系统的过份介导是其发病前提的核心。在身体椭圆形况发展的始自,有数锥状椭圆形细胞核、NK细胞核等在内的免疫细胞核腺体细胞核因子(如IFN-α)并介导髓样锥状椭圆形细胞核(myeloid DC)。后者有利于腺体IL-12和IL-23正向T细胞核分化和正向,进而避免关键瘙痒介质的转录和皮肤损伤。
现今,主要获批的靶向血清用药外集中上述操作过程的关键环节,如针对TNF-α的阿达木肌肉注射(Adalimumab),针对IL-23的Guselkumab以及针对IL-17的苏金肌肉注射(Secukinumab)等。
现今,对于银屑病的临床护理始于判断其是否有关节病症。临床常用用药有数:
外用用药,如胆固醇D3衍生物、维A酸类药、糖皮质激素等;
系统疗法用药,如甲氨蝶呤、等;
生物制剂,如依那西普(Etanercept)、阿达木肌肉注射(Adalimumab)等。
另外还有光疗等物理化学疗法手段。
亚洲地区银屑病化学疗法获批并购用药中,2020年销售额成比例20亿美元的产品的资讯如下:
No.2 IL-17A/F
肝细胞核羟基丁酸 17 (IL-17) 细胞核因子三兄弟由六种结构之外的细胞核因子IL-17A (IL-17)、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E (IL-25) 和 IL-17F 分组成。其中,IL-17A 和 IL-17F 在连锁基因上共同表达,关系极为密切。IL-17R受体三兄弟包含五个受体亚基,IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和 IL-17RE,结合模式见表。
本文关注的Bimekizumab靶向IL-17A和IL-17F,二者外通过由IL-17RA和IL-17RC亚基分组成的受体向河口发出信号。有利于通过TRAF6-TAK-1介导经典作品NF-κB、AP-1等信号途径。研究成果声称,IL-17A和IL-17F在银屑病分组织中过份表达。
在抵抗细菌感染等情况下的生理情况下,IL-17A和IL-17F介导上述信号途径,促使细胞核腺体趋化因子,招聘中性粒细胞核并正向转化成抗菌肽来抵抗感染。同时,促使上皮细胞核正向以抵抗细菌感染。在银屑病中,IL-17A/F的促瘙痒和伤口愈合发挥作用被慢性地过份介导,避免软分组织形成细胞核流感病毒的过份正向和皮肤瘙痒遭遇。
No.3 Bimekizumab
Bimekizumab是由UCB公司开发的一种人源化单克隆IgG1血清,可选择性抑制IL-17A、IL-17F和IL-17A/F异种过氧化物,从而避免IL-17RA/RC受体复合物的介导以及随后的瘙痒级联反应的遭遇。与单独阻断肝细胞核羟基丁酸-17A来得,同时阻断IL-17A和IL-17F时会极为有效地抑制瘙痒遭遇。
2021年8月末,Bimekizumab获EMA批准并购,用于疗法适于不能接受全身性疗法的中重度黄褐色椭圆形银屑病高血压,成为首个获批疗法银屑病的IL-17A/F类似物。现今,FDA针对该药的NDA批文正在进行中。
Bimekizumab完成了3项III期临床试验中,分别声称其银屑病强于艾伯维的TNF类似物adalimumab(阿达木肌肉注射)、强生的IL-12/IL-23类似物ustekinumab(乌司奴肌肉注射)和诺华的IL-17A类似物secukinumab(苏金肌肉注射)。
Adalimumab对比
2018年1月末,一项随机、平行分配、多为中心、测试者的III期临床试验中(NCT03412747)在美国、澳洲等地激活,以评核Bimekizumab和Adalimumab对中重度黄褐色型银屑病高血压的。试验中的主要往北为第16偃师银屑病国土面积和相当严重程度加权(PASI)高分较基线减少90%(PASI 90)以上,以及研究成果者整体评核分数(IGA)为0或1(坚称高血压皮肤病症已完全消失)的高血压比唯。
本次试验中共归入478名高血压,158名高血压每4周不能接受一次Bimekizumab疗法;161名高血压先以每4周不能接受一次Bimekizumab疗法,后改为每8周不能接受一次;159名高血压不能接受Adalimumab疗法。
试验中结果显示,第16周,Bimekizumab疗法分组中有86.2%的高血压赢得了90%以上PASI高分有所改善,显着强于Adalimumab疗法分组的47.2%(ARD,39.3%;95% CI,30.9-47.7;P
此外,一小Adalimumab疗法分组的高血压在转为适用Bimekizumab疗法后在PASI和IGA指标上出现了相对来说有所改善。
根据公司公布的高血压皮肤照片,可以相对来说观察到银屑病病症的显着有所改善。
在可用性上都,试验中最常见的不良事件是上呼吸道感染、黏膜皮肤病病(主要为轻度或中度)、高血压和腹泻。Bimekizumab疗法分组黏膜皮肤病感染遭遇率略高于Adalimumab疗法分组。
Secukinumab对比
2018年6月末,一项随机、测试者、平行的IIIb期临床试验中(NCT03536884)在美国、澳洲、东欧和加拿大激活,以相当Bimekizumab和Secukinumab对中重度慢性黄褐色型银屑病高血压的。试验中主要往北为第16偃师,PASI高分比基线检查时降低100%(PASI 100)的高血压比唯。
试验中共招聘743名高血压,其中373名高血压归入Bimekizumab疗法分组,370名高血压被归入Secukinumab疗法分组。试验中结果显示,第16周,Bimekizumab疗法分组中有61.7%的高血压赢得了100%PASI高分有所改善,显着强于Secukinumab疗法分组的48.9%(ARD,12.7%;95% CI,5.8-19.6;P
在IGA高分上都,Bimekizumab疗法分组强于Secukinumab疗法分组但未赢得统计学差异种。
在可用性上都,Bimekizumab病症与Adalimumab对比试验中相似。同样的,Bimekizumab疗法分组(72唯,19.3%)比Secukinumab疗法分组(11唯,3.0%)更易遭遇黏膜皮肤病感染。
除银屑病外,Bimekizumab还有脊骨哮喘、强直性脊柱炎、银屑病性哮喘、溃疡性胃炎等多个化学疗法处于临床下一阶段。欣慰Bimekizumab可以再次PK之外结核病的经典作品用药,为高血压带来更优的用药选择。
参考资料
1. 中华医学时会皮肤性病学分时会银屑病专业委员时会. 东亚银屑病护理指南(2018完整海外版)[J]. 中华皮肤科时代周刊, 2019
2. Pathophysiology, Clinical Presentation, and Treatment of Psoriasis: A Review. JAMA. 2020 May
3. Bimekizumab, a Novel Humanized IgG1 Antibody That Neutralizes Both IL-17A and IL-17F. Front Immunol. 2020 Aug
4. The IL-17 Family of Cytokines in Health and Disease. Immunity. 2019 Apr
5. Bimekizumab versus Adalimumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul
6. Bimekizumab versus Secukinumab in Plaque Psoriasis. N Engl J Med. 2021 Jul
7. Bimekizumab versus ustekinumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis (BE VIVID): efficacy and safety from a 52-week, multicentre, double-blind, active comparator and placebo controlled phase 3 trial. Lancet. 2021 Fe
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